Gastrointestinės stromos tumorai (angl. gastrointestinal stromal tumour -GIST) – dažniausi mezenchiminės kilmės virškinamojo trakto navikai, kurie pradėti identifikuoti ir diagnozuoti tik per pastaruosius 25 m.

Daugelį metų virškinamojo trakto mezenchiminiai navikai buvo klasifi¬kuojami kaip lygiųjų raumenų ar nervų sistemos navikai. Paskutinius tris dešimtmečius kilo daug diskusijų dėl GIST terminijos, ląstelių kilmės, diag¬nozės ir prognozės. 1983 m. Mazur ir Clark pristatė terminą „skrandžio stro¬mos navikas” [74], tačiau jis nebuvo priimtinas iki CD34 biologinio žymens atsiradimo apie 1990 m., kuris tuomet buvo laikytas specifiškiausiu GIST žymeniu [93]. Mietinen ir bendraautoriai pažymi, kad GIST vadinami navi¬kai, kurie neturi tipiškų lejomiomoms bei švanomoms būdingų požymių. Šiuo metu GIST kilmė siejama su intersticinėmis Cajal ląstelėmis ir kamie-ninių Cajal ląstelių pirmtakais, lokalizuotais nerviniame rezginyje, reguliuo¬jančiame žarnyno peristaltiką [118, 121]. GIST nėra skirstomi į gerybinius ir piktybinius [40]. Vyriška lytis, naviko dydis buvo laikomi nepalankiu prognoziniu veiksniu [29], vėliau pastebėta, kad navikinių ląstelių mitozių kiekis taip pat įtakoja ligos prognozę [40]. 2002 m. Nacionalinių sveikatos institutų (NSI) sutarimu GIST rizikos kategorijų nustatymas paremtas dviem kintamaisiais: naviko dydžiu, kuris nustatomas matuojant didžiausią naviko skersmenį ir navikinių ląstelių mitozių skaičiumi [40]. Jau NSI sutarime buvo pastebėta, kad yra tikslinga standartizuoti mitozių skaičiavimo bendrą plotą, tačiau iki šiol, rekomendacijose ir studijose nėra vieningos nuomonės, kokiame plote turėtų būti skaičiuotos mitozės [12, 22, 50, 127].

Yra duomenų, kad nepriklausomai nuo naviko morfologinių požymių, ligos prognozę įtakoja naviko lokalizacija [87, 90, 91], šiomis studijomis pa¬grįsta Ginkluotųjų pajėgų patologijos instituto (GPPI) klasifikacija paremta naviko dydžiu, mitozių skaičiumi ir naviko lokalizacija [83, 87, 90]. Vienų autorių nuomone, navikai skirtingose lokalizacijose kilę iš skirtingo tipo Cajal ląstelių gali pasižymėti skirtingomis, lokalizacijai savitomis, morfolo¬ginėmis savybėmis ir ligos prognoze [97]. Kitų autorių nuomone, geresnė skrandžio navikų prognozė siejama su dažniau atsitiktinai diagnozuojamais, mažesnio dydžio ir mitozinio aktyvumo navikais, mažesniu navikų ląstelin-gumu, rečiau nustatomu branduolių polimorfizmu ir naviko nekroze [123]. Tačiau, iki šiol labiau paplitusi ir dažniau vartojama NSI rizikos kategorijų klasifikacija, nes navikų prognozės siejimas su lokalizacija kelia daug diskusijų, esama labai retos lokalizacijos GIST, kurių prognozės sąsajos su lokalizacija dėl nepakankamo atvejų skaičiaus nebuvo nustatytos [83, 91].
Pastebėta, kad ligos prognozę lemia ir naviko histologinis fenotipas [40, 87]. GIST būdingi šeivinių, epitelioidinių ir mišrių ląstelių histologiniai fe¬notipai. Atliktose didžiausiose GIST studijose nustatyta blogesnė plonosios žarnos GIST prognozė esant epitelioidinių ląstelių histologiniam fenotipui, tačiau skrandžio GIST prognozės sąsajų su histologiniu fenotipu nebuvo [87, 90]. Lenkijos populiacijos GIST studijoje patvirtinta blogesnė ligos prognozė esant epitelioidinių ląstelių histologiniam fenotipui, neišskiriant navikų lokalizacijos [116], tačiau kitose studijose naviko histologinio fenoti¬po ir ligos prognozės sąsajų nenustatyta [46, 109]. Taigi, iki šiol skelbiami prieštaringi histologinių fenotipų sąsajų su ligos prognoze rezultatai.
Mūsų darbe ištirti GIST morfologiniai požymiai: dydis, histologinis fe¬notipas, nekrozė, ląstelingumas, branduolių polimorfizmas, nustatytos jų są¬sajos su ligos prognoze. Esant prieštaringiems duomenims dėl navikų lokali¬zacijos, kaip prognozinio faktoriaus, įvertinome skirtingos lokalizacijos GIST morfologinius požymius ir jų sąsajas su ligos eiga. Nustatėme GIST histologinių fenotipų įtaką ligos prognozei. Pirmą kartą atlikome tyrimą, kuriame skaičiuotos mitozės skirtingos apimties plotuose ir vertinta mitozių skaičiaus įtaka naviko progresavimo reliatyvios rizikos kategorijos nusta¬tymui bei jų sąsajos su ligos progresavimu.
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas – nustatyti skirtingos lokalizacijos ir įvairių histologinių fenotipų GIST morfologinius požymius bei įvertinti jų sąsajas su ligos progresavimu.

Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti GIST mitozių skaičių skirtingo dydžio plotuose bei įver¬tinti jų skaičiaus pasikeitimo įtaką mitozinio aktyvumo kategorijų nustatymui.
2. Įvertinti mitozinio aktyvumo pasikeitimo įtaką pacientų rizikos ka¬tegorijų nustatymui bei jų sąsajas su ligos prognoze.
3. Ištirti skirtingos lokalizacijos GIST morfologinius požymius ir įvertinti jų sąsajas su naviko progresavimu.
4. Įvertinti naviko histologinių fenotipų morfologinius požymius ir jų sąsajas su ligos progresavimu.
5. Nustatyti GIST charakterizuojančių morfologinių požymių progno¬zinę reikšmę.

Darbo mokslinis naujumas
GIST – retai diagnozuojamas navikas, iki šiol kreipiamas dėmesys į morfologinių požymių, lemiančių ligos progresavimą, nustatymą. Nors labiausiai paplitusi yra NSI klasifikacija ir, atliktų studijų duomenimis, pakankamai tiksliai nusako ligos progresavimo reliatyvią riziką, iki šiol atliekamos studijos ir skelbiamos modifikuotos klasifikacijos rodo nepakan¬kamai aiškų šių navikų biologinės elgsenos supratimą.
Pagrindiniai ir daugumoje studijų skelbiami ligos progresavimo rizikos veiksniai yra naviko dydis ir mitozių skaičius, tačiau, dėl nenurodomo mito-zių skaičiavimo ploto, šis kriterijus yra netikslus. Nėra atlikta studijų, kuriose būtų nustatyta, kaip mitozių skaičiaus pasikeitimą įtakoja jų vertini¬mas skirtingos apimties plotuose. Neaišku, kaip netikslus mitozių skaičius lemia rizikos kategorijos nustatymą bei jų sąsajas su ligos progresavimu. Mūsų darbe pirmą kartą buvo nustatyta mitozių skaičiavimo ploto įtaka jų skaičiaus ir rizikos kategorijų pasikeitimui bei sąsajoms su ligos prognoze.
S kiriasi tyrėjų nuomonės ir dėl naviko lokalizacijos, kaip prognozinio faktoriaus. Nors atliktose didžiausiose GIST studijose teigiama, kad, esant identiškiems morfologiniams požymiams, skrandžio GIST prognozė geresnė, kiti tyrėjai nustatė morfologinius požymius lemiančius geresnę šių navikų prognozę. Esant prieštaringoms nuomonėms, tyrimo metu nustatėme ir palyginome skirtingų lokalizacijų GIST morfologinius požymius ir prognozę.
Jau NSI klasifikacijoje buvo pastebėta, kad ligos prognozę įtakoja ir GIST histologinis fenotipas, tačiau tuomet nebuvo pakankamai atliktų stu¬dijų paneigiančių ar patvirtinančių šiuos teiginius. Iki šiol atliekamos GIST studijos nėra didelės imties, todėl epitelioidinių ląstelių GIST sudaro nedi¬delę imties dalį. Tyrimo metu detaliai nagrinėjome skirtingų histologinių fenotipų GIST morfologinius požymius ir jų įtaką ligos prognozei.
Mūsų darbe buvo standartizuotas mitozių skaičiavimo plotas, kuriuo re¬miantis nustatytos rizikos kategorijos teisingai nusako ligos progresavimo reliatyvią riziką. Įvertinti morfologinių požymių: naviko dydžio, mitozių skaičiaus, ląstelingumo, branduolių polimorfizmo ir nekrozės sąsajos su ligos prognoze.
2. LITERATŪROS APŽVALGA

2.1. GIST diagnostikos ypatumai
GIST – dažniausi mezenchiminės kilmės virškinamojo trakto navikai (80 %), jie sudaro apie 3-5 % visų minkštųjų audinių sarkomų ir apie 3 % virškinamojo trakto navikų [44, 101].
Šveicarijos populiacijos tyrimo duomenimis, sergamumas GIST siekia 1,17 – 100 000 gyventojų [75], panašūs duomenys skelbiami ir kitų populia¬cijų tyrimuose: 1,5 – 100 000 gyventojų JAV [44], 1,45 – Švedijos [100], 1,27 – Olandijos [45], 1,1 – Islandijos [129]. GIST diagnozuojamas žmo¬nėms nuo 9 iki 95 m. amžiaus (amžiaus mediana 55-63 m.) [43, 53, 87, 90, 92, 116, 123, 130], iki 2,7 % sudaro vaikai ir jauni suaugę iki 21 m. [85, 90, 96], iki 13,6 % žmonės iki 40 m [87]. Vyrų ir moterų sergamumas panašus [29, 87, 90, 91, 123, 130, 134].
Apie 20 % GIST diagnozuojami atsitiktinai, atliekant operacijas dėl kitų ligų, endoskopinių bei radiologinių tyrimų metu, 10 % GIST diagnozuojama autopsijos metu [46, 100]. Klinikiniai požymiai apie 70 % pacientų, sergan¬čių GIST, pasireiškia pilvo skausmu, karščiavimu, rijimo sutrikimu, ūminiu kraujavimu, kurį sąlygoja skrandžio ar žarnos gleivinės išopėjimas, naviko plyšimas su kraujavimu į pilvo ertmę bei lėtiniu kraujavimu, pasireiškiančiu mažakraujyste [3, 46].
GIST atsiradimas siejamas su molekuliniais c-kit geno, koduojančio kit baltymą ir PDGFR geno, koduojančio PDGF receptoriaus A grandinę, paki¬timais [105]. Dažniausiai nustatomos kit 11 egzono mutacijos (60-70 %), 9 egzono – 9 %, 13 egzono – 1 % ir 17 egzono – 1 %. GIST PDGFRA geno mutacijos lokalizuotos 18, 14 ir 12 egzonuose. Esant šio geno mutacijoms, daugumai pacientų būdingi skrandžio epitelioidinio histologinio fenotipo GIST, rečiau – dvylikapirštės žarnos.
Daug metų virškinamojo trakto mezenchiminiai navikai buvo klasifi-kuojami kaip lygiųjų raumenų navikai: lejomiomos, ląstelingos lejomiomos, lejomioblastomos, lejomiosarkomos. Nuo 1960 m. iki 1970 m. elektroninės mikroskopijos būdu pastebėta, kad šiems navikams nepakanka lygiųjų rau¬menų diferenciacijos požymių [41]. Atsiradus imunohistochemijai, 1983 m. Mazur ir Clark, atlikę virškinamojo trakto mezenchiminių navikų imuno-histochemines reakcijas, nustatė, kad dalis navikų neturi tipiškų lygiųjų raumenų ir periferinių nervų navikams būdingų požymių ir pavadino juos „skrandžio stromos navikais” [74]. Šis terminas nebuvo plačiai naudojamas iki CD34 imunožymens atsiradimo, kuomet 1993 m. Miettinen su bendra¬autoriais nustatė mezenchiminės kilmės navikų grupę, teigiamą CD34 imu¬nožymeniui [93]. Apie 1990 m. tyrėjai pastebėjo panašumų tarp GIST ir intersticinių Cajal ląstelių, lokalizuotų virškinamojo trakto raumeniniuose sluoksniuose (gleivinės raumeniniame sluoksnyje, raumeniniame sluoks¬nyje, sfinkterio raumeniniuose sluoksniuose), ypač distalinėje skrandžio ir proksimalinėje plonosios žarnos dalyse [55, 61, 68]. Šios ląstelės, lokalizuo¬tos tarp lygiųjų raumenų ir nervinių ląstelių, reguliuoja žarnyno peristaltiką [48, 118, 121]. 1998 m. Hirota ir kolegos nustatė GIST receptorinės tirozininės kinazės (KIT) mutacijas ir teigiamą imunohistocheminę KIT baltymo reakciją [55], kuriam 1993 m. Bostone vykusioje leukocitų klasifikacijos tarptautinėje konferencijoje priskirtas CD117 grupės numeris [82]. Patologinė KIT aktyvacija (through gain-of-function mutations) sąlygoja KIT priklausomų ir CD117 (KIT) imunožymeniui teigiamų navikinių ląstelių proliferaciją trijose sistemose: mastocitų / mieloidinių ląstelių, germinacinių ląstelių ir Cajal ląstelių [82]. Daugiau 95 % GIST nustatoma teigiama CD117 imunohistocheminė reakcija, būdingos citoplazminė, peribranduolinė Goldži zonos, kartais – stipri visa citoplazminė ir membraninė reakcijos [82, 83].
Kitas, diagnostikoje naudojamas žymuo – CD34, monomerinis trans-membraninis glikoproteinas, kuris ekspresuojamas hemopoetinių progeni-torinių (pirmtakų) ir endotelio ląstelių [94, 110]. Iki CD117 biologinio žymens atsiradimo, CD34 buvo specifiškiausias žymuo, naudojamas GIST diagnostikoje. Šiam žymeniui teigiami 64-81 % GIST [7, 93, 102, 103] ir net 75 % CD117 neigiamų GIST [112]. Miettinen ir bendraautoriai pastebėjo, kad teigiama CD34 žymens reakcija išreikšta stemplės GIST -100 %, rečiau storosios žarnos – 92 % ir tik apie pusę, 50 %, nustatoma plonosios žarnos navikuose [92].
Lygiųjų raumenų aktino imunohistocheminis žymuo svarbus GIST dife¬rencinėje diagnostikoje su lygiųjų raumenų navikais: lejomioma, lejomio-sarkoma. Lejomiomos ir pirminės lejomiosarkomos skrandyje diagnozuoja¬mos retai, joms būdingos teigiamos lygiųjų raumenų aktino ir desmino imunohistocheminės reakcijos, neigiamos – CD117 ir CD34 reakcijos [31]. Atliktų studijų duomenimis, dalis GIST teigiamai reaguoja su lygiųjų raumenų aktinu: Miettinen ir kolegų atliktame tyrime pastebėta, kad lygiųjų raumenų aktino žymens teigiama reakcija stebima 19 % GIST [90], dažniau¬siai – 47 % plonosios žarnos GIST, stemplės – 13 %, storosios žarnos -14 % [92].
Desminas – tai raumenų ląstelių fibrilinis baltymas. Jis aptinkamas skeleto, širdies ir lygiųjų raumenų ląstelėse. Desmino antikūnas yra miogeninis žymuo, padedantis identifikuoti miogeninę navikinių ląstelių kilmę. Desmino žymuo naudojamas GIST diferencinėje diagnostikoje su lygiųjų raumenų navikais, kaip ir lygiųjų raumenų aktinas. Tačiau, tik pavieniais atvejais, iki 5 % GIST, stebima teigiama desmino reakcija [90]. Dažnesnė teigiama reakcija stemplės GIST – 19 %, taukinės, pasaito – 14 %
[92].
S100 priklauso (stuburinių) žemos molekulinės masės baltymų grupei, lokalizuotas ląstelių citoplazmoje ir/ar branduolyje, įtakoja ląstelių ciklą bei diferenciaciją. S100 normaliai aptinkamas ląstelėse, susiformavusiose iš nervinės keteros (Švano ląstelėse, melanocituose, glijos ląstelėse), chondro-cituose, lipocituose, mioepitelinėse ląstelėse, makrofaguose, Langerhanso ir dendritinėse ląstelėse. GIST retai (2510 cm – 30-40 % [5, 9, 17, 43, 46, 116, 130].
GIST apie 75 % sudaro mazgą (vieną ar kelis), 15 % auga egzofitiškai, pavieniai – 6 % polipoidiškai, 4 % – infiltratyviai, dažniausiai yra balkšvos spalvos – 88 %, rečiau pilkšvos – 11 % ir rudos – 5 % [43]. Maži GIST būna gerai riboti pilvaplėvės, pogleivio ar intramuraliniai mazgeliai, dideli -auga į subserozą arba į spindį ir yra dengiami normalia gleivine, kuri apie 20-30 % navikų būna išopėjusi [50, 80]. Didesniuose navikuose dažni hemoraginės nekrozės plotai, cistų formavimasis su išlikusia kraštuose navikinio audinio juostele, kartais – sudaro divertikulą primenančią struk¬tūrą, susiformavus fistulei su spindžiu [80, 83, 84]. Mikroskopiškai, mažesni navikai infiltruoja pogleivį arba tikrąjį raumeninį sluoksnį [43], didesni -visą virškinamojo trakto sienelę, 1/3 – aplinkinius audinius [44].
S kiriami šeivinių, epitelioidinių ir mišrių ląstelių histologiniai fenotipai. Kai vieno tipo ląstelės sudaro >90 % navikinių ląstelių, navikas priskiriamas šeivinių arba epitelioidinių ląstelių histologiniam fenotipui, kai vieno tipo ląstelės sudaro Haller su kolegomis nustatė, kad epitelioidinių ląstelių GIST yra dides¬ni nei šeivinių ląstelių (mediana 9,2 cm vs. 6,3 cm) [49], Iesalnieks ir bendraautorių tyrime navikų dydžio skirtumų tarp histologinių fenotipų nebuvo [62]. Kitose studijose skirtingų histologinių fenotipų GIST dydžiai nenurodyti.
Pagal naviko ląstelingumą, skiriami didelio ir mažo/vidutinio ląstelin-gumo GIST. Mažam/vidutiniam ląstelingumui priskiriami navikai, kurių 25 % – naviko stroma. Didelio ląstelingumo navi¬kus >75 % sudaro navikinės ląstelės, 129].
Navikinių ląstelių branduolių polimorfizmas nustatomas 9-27 % [46, 59], dažniau epitelioidinio histologinio fenotipo navikuose [25], nekrozė -45 % GIST. Branduolių polimorfizmas ir nekrozė būdingesni navikams, lokalizuotiems ne skrandyje [46, 129]. Fulop ir bendraautorių tyrimo duo-menimis, naviko nekrozė koreliuoja su naviko dydžiu [43].
Naviko stromoje kalcifikatai diagnozuojami 6-10 % GIST, dauguma -apie 57 % šeivinių ląstelių GIST [87, 90, 123]. Pavieniais atvejais kalcifi-katai nustatomi navikuose su branduolių polimorfizmu [90], dažniau mažo mitozinio aktyvumo navikuose [79].

2.3. GIST mitozinio aktyvumo vertinimas ir svarba
Kadangi GIST buvo priskiriami lejomiomų, lejomioblastomų ar lejo-miosarkomų grupei, jų mitozių skaičius vertintas 10 DPRL [35, 108]. Stu¬dijose pastebėjus, kad navikai yra mažo mitozinio aktyvumo, mitozės buvo pradėtos skaičiuoti 30 DPRL [122], kiek vėliau, kiti tyrėjai mitozes vertino 50 DPRL [30]. Graadt ir kolegos (2001) pastebėjo, kad atliktose studijose nėra nurodomas 50 DPRL apimamas plotas, kuris, anot autorių, būtų tinkamesnis [47]. 2002 m. Nacionalinių sveikatos institutų (NSI) sutarimu, GIST mitozes rekomenduojama skaičiuoti 50 DPRL [8, 40], pažymima, kad būtų idealu standartizuoti mitozių skaičiavimo plotą, tačiau šiuo klausimu bendro sutarimo nebuvo [40]. Mitozių skaičiavimas ir toliau kėlė daug prieštaringų diskusijų, nes tyrimuose ir rekomendacijose buvo nurodoma, kad mitozės turi būti skaičiuojamos 50 DPRL, kurių bendra ploto apimtis buvo nenurodoma arba siekė nuo 5 mm2 iki 11,9 mm2 [1, 21, 59, 62, 63, 67, 68, 127, 136, 137].
Miettinen apžvalginiame straipsnyje (2002) mitozes rekomenduota skaičiuoti 50 DPRL pažymint, kad regėjimo laukas apima 0,2 mm2 plotą [86], 2003 m. atliktoje studijoje, kurioje buvo tirti dvylikapirštės žarnos GIST, intramuralinės lejomiomos ir lejomiosarkomos, navikinių ląstelių mitozės taip pat buvo skaičiuojamos 50 DPRL, didžiausio mitozinio aktyvumo laukuose, apimant 10 mm2 plotą [79]. Tačiau, po kelerių metų Miettinen ir kolegų atliktose didžiausiose GIST studijose nurodoma, kad navikinių ląstelių mitozės buvo skaičiuojamos 50 DPRL apimant 5,3 mm2
plotą [87, 90, 91].
Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) „Virškinamojo trakto navikų klasifikatoriuje” (2000) teigiama, kad mitozes privalu skaičiuoti 50 DPRL, tačiau regėjimo laukų apimamas plotas nebuvo nurodytas [50], sekančiuose – 4 leidime (2010) ir „PSO minkštųjų audinių ir kaulų navikų klasifi¬kacijoje” (2013) nurodoma, kad mitozes privalu skaičiuoti 50 DPRL apimant 5 mm2 bendrą plotą [12, 39].
Piktybinių navikų TNM klasifikacijos 7 leidime (2010) navikinių ląstelių mitozes rekomenduojama skaičiuoti 50 DPRL 40x padidinimo objektyvu (bendras 50 DPRL apimamas plotas – 5 mm2) [32]. Naudojant didesnės apimties objektyvus, siūloma paskaičiuoti laukų, apimančių 5 mm2 plotą, skaičių.
Remiantis 2010 m. EMOD rekomendacijomis, mitozes rekomenduo-jama skaičiuoti 50 DPRL – 10 mm2 [21], o 2012 m. rekomendacijomis, ku¬rios patvirtintos birželio mėnesį, siūloma navikinių ląstelių mitozes skaičiuoti 50 DPRL apimant 5 mm2 plotą [127].
Akivaizdu, kad mitozių skaičiavimo plotas skiriasi tiek studijose, tiek rekomendacijose, tačiau, nepriklausomai nuo mitozių skaičiavimo ploto, navikų klasifikacijos nesiskyrė.
GIST navikinių ląstelių mitozių skaičius varijuoja nuo 0 iki 300 [17, 46]. Pirmosiose Miettinen su kolegomis atliktose GIST studijose 5,3 mm2 navikinio audinio plote nustatyta 2 mitozių mediana [87, 91], Huang ir bendraautorių duomenimis – 11,9 mm2 plote mitozių mediana buvo 2 [59], Rutkowski atliktame Lenkijos populiacijos tyrime – 4/50 DPRL [116], Dogusoy – Turkijos populiacijos tyrime – 4/50 DPRL [17], pastaruosiuose tyrimuose 50 DPRL apimamas plotas nenurodytas.
GIST mažo mitozinio aktyvumo navikai, 32 % – navikinių ląstelių mi-tozių nerandama [135]. Išskyrus mitozių skaičiaus kategoriją nuo 0 iki 1 mitozės, Steigen ir kolegų duomenimis, šioje kategorijoje navikų kiekis padidėjo iki 42 %, mitozių kategorijoje nuo 2 iki 5 nustatytas 21 % GIST [123]. Taigi 510 mitozių – 15-28 % [17, 46, 56, 59, 116, 123].
Visose studijose ir rekomendacijose mitozių skaičiavimo plotas – 50 DPRL, tačiau tik pavieniuose literatūros šaltiniuose minimas šių laukų bendras apimamas plotas. Iki šiol, atliktose studijose bendras 50 DPRL apimamas plotas varijuoja nuo 5 mm2 iki 11,9 mm2, nėra aišku, kaip didesnė ploto apimtis lemia mitozių skaičiaus pasikeitimą ir kokia ploto apimtis teisinga mitozių skaičiavimui.

2.4. GIST rizikos kategorijos
Nustačius ir patvirtinus GIST, kaip mezenchiminės kilmės virškina-mojo trakto navikus, jų piktybiškumo laipsnis buvo vertintas kaip ir kitų mezenchiminės kilmės navikų – pagal mitozių skaičių 10 DPRL. 1989 m. El-Naggar skelbiama, kad pacientų, sergančių GIST, išgyvenamumas geresnis, kai mitozių yra <5/10 DPRL [33]. Vėliau, Ueyama ir kolegos
(1992) skirstė GIST į mažo piktybiškumo navikus, kai mitozių buvo <5/50 DPRL ir didelio piktybiškumo, kuomet mitozių nustatyta >5/50 DPRL [131]. Vertinant naviko piktybiškumą pastebėta, kad net ir mažo mitozinio aktyvumo navikai kartais metastazuoja, todėl rekomenduota atsižvelgti į naviko dydį ir ląstelinės atipijos požymius [35, 108]. Ma ir bendraautoriai
(1993) išskyrė tris rizikos grupes, remiantis mitozių skaičiumi ir naviko dydžiu: gerybiniai, kai naviko dydis5 cm, mitozių skaičius <5/50 DPRL ir piktybinius, kai naviko dydis >5 cm skersmens, mitozių skaičius >5/50 DPRL [73]. Miettinen (1998) teigė, kad svarbiausi naviko pik-tybiškumo kriterijai yra navikinių ląstelių mitozių skaičius, naviko dydis ir ekstragastrointestinalinis plitimas [89]. Buvo manyta, kad navikai su daugiau 5 mitozių 50 DPRL ir didesni nei 10 cm skersmens yra didelės recidyvavimo/metastazavimo rizikos, navikai su mažiau nei 1 mitoze 10 DPRL ir didesni nei 5 cm skersmens yra mažos metastazavimo, ligos progresavimo rizikos [89]. Nesant visiems priimtinos klasifikacijos, NSI sušaukė GIST darbo grupės posėdį, kuriame buvo nutarta patvirtinti morfologinius GIST diagnozės ir prognozės kriterijus [8, 40]. Kadangi maži,

IŠVADOS

1. Standartizavus mitozių vertinimo laukų dydį, 11,9 mm2 plote GIST mitozių buvo daugiau lyginant su 5 mm2 / 5,3 mrrr2 (mediana 5 vs. 2, p<0,05). Mitozinio aktyvumo kategorijos pasikeitė 21,3 % (30) pacientų pagal NSI klasifikaciją ir 9,2 % (13) – pagal GPPI klasi-fikaciją.
2. GIST 5 mm2 plotas yra pakankamas mitozinio aktyvumo nustatymui. Vertinant mitozes 11,9 mm2 GIST rizikos kategorijos pasikeitė 7,1 % (10) pacientų lyginant su 5 mm2 / 5,3 mm2, 7 iš jų pateko į DR kategoriją vertinant pagal NSI ir 5 – vertinant pagal GPPI klasifikaciją, tačiau naujai į didesnės rizikos kategorijas įtrauktiems pacientams liga neprogresavo.
3. Skrandžio GIST diagnozuotas dažniausiai – 65 % pacientų, jų geresnis išgyvenamumas be ligos progresavimo siejamas su šios lokalizacijos navikams būdingais palankesniais morfologijos požymiais: mažesniu naviko dydžiu ir mitoziniu aktyvumu bei neišreikštu branduolių poli¬morfizmu.
4. Vyravo šeivinių ląstelių GIST (73 %), jie buvo mažesni lyginant su epi-telioidinių ir mišrių ląstelių navikais (p<0,05). Šių GIST fenotipų kiti morfologiniai požymiai nesiskyrė.
Epitelioidinių ląstelių GIST progresavo dažniau nei šeivinių (p<0,05), šio histologinio fenotipo GIST blogesnis išgyvenamumas be ligos prog¬resavimo (p<0,05).
5. GIST progresavo 19,1 % (27) pacientų. Jie sudarė 49,1 % DR katego¬rijos pacientų pagal NSI ir 49,0 % – DR bei 30,0 % – VR kategorijos pacientų pagal GPPI klasifikaciją.
6. Progresavę GIST – didesni (p<0,05), mitoziškai aktyvesni (p<0,05). Išgyvenamumas be ligos progresavimo blogesnis, kai GIST nustatyta daugiau 5 mitozių, buvo didesni nei 5 cm, didelio ląstelingumo, esant branduolių polimorfizmui ir nekrozei (p<0,05). Daugiaveiksnės Kokso regresijos analizės metodu nustatyti nepalankūs, lemiantys blogesnį išgyvenamumą be ligos progresavimo, veiksniai: pacientų amžius >70 m. (p<0,05), naviko dydis (p<0,001), mitozinis aktyvumas (p<0,001), epitelioidinių ląstelių histologinis fenotipas (p<0,05) ir nekrozės buvimas (p<0,05).

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

Mūsų tyrimo išvados, pagrįstos retrospektyvinio tyrimo duomenimis, leidžia pateikti praktines rekomendacijas.
1. GIST navikinių ląstelių mitozes rekomenduojama skaičiuoti 5 mm2. Stebėjimo metu nustatyta, kad šiame plote skaičiuotos mitozės ir nustatytos rizikos kategorijos pakankamai tiksliai nusako ligos progresavimo reliatyvią riziką.
2. Kadangi labiausiai naudojamos NSI ir GPPI rizikos kategorijų klasifikacijos, pateikiant gydytojo patologo išvadą, rekomenduoja¬ma nurodyti klasifikaciją, kuria remiantis nustatyta rizikos kate¬gorija.
3. Rekomenduojama įvertinti GIST morfologinius požymius: naviko ląstelingumą, branduolių polimorfizmą, nekrozę, kurie, mūsų ty¬rimo duomenimis, yra nepalankios prognozės požymiai.

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
L. Poškienė

Atsiųsti pilną darbą stromos-navikai.pdf